Targeting tumor mitochondrial metabolism overcomes resistance to antiangiogenics

Abstract

Las neoplasias epiteliales se tratan eficazmente con fármacos antiangiogénicos; sin embargo, la resistencia adquirida constituye un problema importante en la terapéutica oncológica. Los tumores epiteliales presentan con frecuencia mutaciones en las vías MAPK/PI3K-AKT, lo que conduce a una glucólisis aeróbica elevada. En este estudio se muestra cómo los inhibidores multiquinasa con actividad antiangiogénica (TKIs) inducen la corrección de la hipoxia en modelos espontáneos de tumores de mama y pulmón. Cuando esto ocurre, los tumores reducen la glucólisis y pasan a depender a largo plazo de la respiración mitocondrial. Un análisis transcriptómico, metabolómico y fosfoproteómico reveló que este cambio metabólico está mediado por la disminución de HIF-1α y AKT y el aumento de AMPK, lo que permite la captación y degradación de ácidos grasos y cuerpos cetónicos. Este cambio hace que la respiración mitocondrial sea necesaria para la supervivencia tumoral. Agentes como la fenformina o ME344 inducen un control tumoral sinérgico cuando se combinan con TKIs, dando lugar a una letalidad sintética metabólica. Este estudio aporta información mecanística sobre el proceso de resistencia tumoral a los TKIs y podría tener aplicabilidad clínica.